MidazolamThis is a featured page


Revision: Dr. Fransisco J. Escobar

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
Benzodiacepina de corta acción para premedicación, sedación, inducción y mantenimiento de la anestesia. es un fármaco inductor del sueño de corta acción, que está indicado en el paciente adulto, pediátrico y neonatal para:
o Sedación del estado de conciencia antes de procedimientos diagnósticos o terapéuticos con o sin anestesia local (administración I.V.).
o Premedicación antes de la inducción de la anestesia (incluyendo la administración I.M. o rectal en los niños).
o Inducción y mantenimiento de la anestesia. Como agente inductor en adultos que reciben anestesia por inhalación o como componente sedante en la anestesia combinada, incluyendo la anestesia I.V. total (inyección I.V., infusión I.V.).
o Ataralgesia en combinación con ketamina en los niños (administración I.M.).
o Sedación a largo plazo en Unidades de Cuidados Intensivos (administración I.V. como inyección en bolo o infusión continua).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:
Farmacodinamia: Midazolam, el ingrediente activo de un derivado del grupo de las imidazobenzodiacepinas. La base libre es una sustancia lipofílica con poca solubilidad en agua.
El nitrógeno básico en la posición 2 del anillo de la imidazobenzodiacepina, le permite al ingrediente activo formar sales con ácidos solubles en agua. Éstos producen una solución inyectable estable y bien tolerada.
La acción farmacológica del midazolam se caracteriza por un rápido inicio de efecto y, debido a su rápida transformación metabólica, una acción de corta duración. Debido a su baja toxicidad, midazolam tiene un amplio rango terapéutico. Tiene un efecto inductor del sueño y sedante muy rápidos, con intensidad pronunciada. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivante y relajante muscular.
Después de la administración I.M. o I.V. se produce amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda eventos que ocurrieron durante la actividad máxima del compuesto).
Farmacocinética:
Absorción después de la inyección I.M.: La absorción de midazolam en los tejidos musculares es rápida y completa. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan dentro de los 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta posterior a la administración intramuscular es mayor del 90%.
Absorción posterior a la administración rectal: La absorción después de la administración rectal de midazolam es rápida. La biodisponibilidad absoluta es cercana al 50%.
Distribución: Cuando midazolam es administrado en inyección I.V., la curva de concentración plasmática/tiempo muestra una o dos fases distintas de distribución. El volumen de distribución en el estado estable es de 0.7 a 1.2 l/kg. Del 96 al 98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas. La principal proteína plasmática a la que se une es la albúmina. Existe un paso lento e insignificante de midazolam al líquido cefalorraquídeo. En humanos se ha demostrado que midazolam atraviesa lentamente la placenta y penetra a la circulación fetal. Pequeñas cantidades de midazolam se encuentran en la leche humana.
Metabolismo: El midazolam se elimina casi completamente por biotransformación. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina en forma inalterada. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P-4503A4. El alfa-hidroximidazolam es el principal metabolito plasmático y urinario. Del 60 al 80% de la dosis es excretada en la orina como conjugado glucurónido-alfa-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas del alfa-hidroximidazolam corresponden al 12% de la del compuesto relacionado. La fracción de la dosis extraída por el hígado, ha sido estimada en 30 a 60%. La vida media de eliminación del metabolito es menor de 1 hora. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo y contribuye sólo en forma mínima (alrededor del 10%) a los efectos del midazolam intravenoso. No existe evidencia de un polimorfismo genético en el metabolismo oxidativo del midazolam.
Eliminación: En voluntarios jóvenes sanos, la vida media de eliminación es entre 1.5 y 2.5 horas. La depuración plasmática está en el rango de los 300 a 500 ml/min. Cuando se administra midazolam en infusión I.V., la cinética de su eliminación no es diferente a la de la inyección en bolo.
Farmacocinética en poblaciones especiales:
Ancianos: En adultos mayores de 60 años, la vida media de eliminación del midazolam puede prolongarse hasta por cuatro veces.
Niños: La velocidad de absorción rectal en los niños es similar al de los adultos. Sin embargo, la vida media de eliminación (t½ ) posterior a la administración I.V. y rectal es más corta en los niños de 3 a 10 años, en comparación a la de los adultos. La diferencia es consistente con el incremento en la depuración metabólica que se observa en los niños.
Neonatos: La vida media de eliminación en los neonatos es en promedio de 6 a 12 horas, probablemente debido a la inmadurez hepática, al igual que la depuración está disminuida.
Pacientes con insuficiencia hepática: La vida media de eliminación en pacientes con cirrosis hepática puede estar prolongada y la depuración ser menor, en comparación con los voluntarios sanos.
Pacientes con insuficiencia renal: La vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia renal es similar a la de los voluntarios sanos.
Pacientes críticamente enfermos: La vida media del midazolam está prolongada en los pacientes críticamente enfermos.
Pacientes con insuficiencia cardiaca: La vida media de eliminación está prolongada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, en comparación con los voluntarios sanos.

CONTRAINDICACIONES:
Hipersensibilidad conocida a las benzodiacepinas o cualquier componente del producto.
Precauciones generales:Solución inyectable deberá ser utilizado únicamente en lugares que cuenten con instalaciones de resucitación de tamaño apropiado para la atención de pacientes de cualquier edad, ya que la administración de midazolam puede deprimir la contractilidad del miocardio y producir apnea. En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Éstos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o cardiaco. Es más probable que esos incidentes que amenazan la vida se presenten en adultos mayores de 60 años, en aquellos pacientes con insuficiencia respiratoria preexistente o alteración de la función cardiaca y en pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular, particularmente cuando la inyección se administra demasiado rápido o cuando se utiliza una dosis elevada.Se debe tener precaución especial cuando se administre parenteralmente en pacientes que se encuentren en alguno de los siguientes grupos de mayor riesgo:
o Adultos mayores de 60 años.
o Pacientes debilitados crónicamente enfermos.
o Pacientes con insuficiencia respiratoria crónica.
o Pacientes con insuficiencia renal crónica, alteración de la función hepática o con insuficiencia cardiaca congestiva.
o Pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular.
Estos pacientes con riesgo mayor requieren de dosis más bajas y deberán ser continuamente monitoreados en busca de signos tempranos de alteración de las funciones vitales.
Las benzodiacepinas deben ser utilizadas con extrema precaución en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o drogas.
Al igual que cualquier sustancia con propiedades depresoras del S.N.C. o relajantes musculares, se deberá tener particular cuidado cuando se administre en pacientes con miastenia gravis, debido a la debilidad muscular preexistente.
Tolerancia: Se ha reportado cierta pérdida de eficacia cuando ha sido utilizado como sedante durante largo plazo en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs).
Dependencia: Cuando se utiliza midazolam en la sedación a largo plazo en las UCIs, se deberá tener en mente que puede desarrollarse dependencia física. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento.
Síntomas de abstinencia: Durante el tratamiento prolongado con Solución inyectable en las UCIs, puede desarrollarse dependencia física. Por lo tanto la terminación abrupta del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia. Pueden presentarse los siguientes síntomas: cefaleas, dolor muscular, ansiedad, tensión, inquietud, confusión, irritabilidad, insomnio de rebote, cambios en el estado de ánimo, alucinaciones y convulsiones. Debido a que el riesgo de síntomas de abstinencia es mayor después de la descontinuación abrupta del tratamiento, se recomienda que la dosis sea disminuida en forma gradual.
Amnesia: produce amnesia anterógrada (frecuentemente este efecto es muy deseable en situaciones como antes y durante un procedimiento quirúrgico y diagnóstico), la duración del cual está directamente relacionado con la dosis administrada. La amnesia prolongada puede presentar problemas en pacientes externos, quienes están programados a ser egresados después de la intervención. Después de administra por vía parenteral, los pacientes deben ser dados de alta del hospital o consultorio únicamente si están acompañados por un asistente.
Reacciones paradójicas: Se ha reportado que durante la administración de se producen reacciones paradójicas como agitación, movimientos involuntarios (consistentes en convulsiones tónico/clónicas y tremor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacciones de violencia, agresividad, exitación paradójica y crisis de violencia física y verbal.
La incidencia más elevada de sensibilidad a esas reacciones, ha sido reportada en niños y en los ancianos. En caso de que la presencia de esos síntomas indiquen el desarrollo de una reacción paradójica, deberá evaluarse la respuesta antes de tomar una decisión sobre el tratamiento.
La eliminación del fármaco puede ser retrasada en pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen ciertas enzimas hepáticas, particularmente el citocromo P-4503A4.
Cuando midazolam se administra intravenosamente durante un periodo prolongado y en combinación con saquinavir, se recomienda disminuir la dosis de midazolam en un 50%.
Es recomendable disminuir la dosis de midazolam intravenoso cuando se administre concomitantemente con eritromicina .El desplazamiento del midazolam de sus sitios de unión a las proteínas del plasma por el valproato de sodio, puede incrementar la respuesta al midazolam.
Se deberá tener precaución para ajustar la dosis de midazolam en pacientes con epilepsia que reciben tratamiento con valproato de sodio. La eliminación del fármaco también puede estar retrasada en pacientes con disfunción hepática, gasto cardiaco bajo y en neonatos.
Se han reportado eventos hemodinámicos adversos en pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular; se deberá evitar la administración intravenosa rápida en esta población.
Prematuros y neonatos: Debido a un incremento en el riesgo de apnea, es recomendable extremar precauciones al sedar a niños de pretérmino o aquellos neonatos que fueron prematuros, cuya traquea no está entubada.
Deberá evitarse la inyección rápida en la población neonatal.
El neonato también tiene disminución y/o inmadurez de la función de órganos y también es vulnerable a los efectos respiratorios profundos y/o prolongados de midazolam
Embarazo y lactancia: No se dispone de datos suficientes sobre midazolam para evaluar su seguridad durante el embarazo. Las benzodiacepinas deben evitarse durante el embarazo, a menos que no exista una alternativa segura. Se ha reportado que la administración de midazolam durante el último trimestre del embarazo o en dosis altas durante el trabajo de parto, produce irregularidades en la frecuencia cardiaca fetal, hipotonía, reflejo de succión débil, hipotermia y moderada depresión respiratoria en el neonato.
Por otra parte, los niños nacidos de madres que tomaron crónicamente benzodiacepinas durante las últimas etapas del embarazo, pueden desarrollar dependencia física y pueden encontrarse en cierto riesgo de presentar síntomas de abstinencia en el periodo postnatal.
Debido a que midazolam pasa a la leche materna, Midazolam no deberá administrarse a madres que amamantan.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Se han reportado los siguientes efectos.
Trastornos en el sistema nervioso central y periférico, y psiquiátricos: Somnolencia y sedación prolongada, disminución del estado de alerta, confusión, euforia, alucinaciones, fatiga, cefalea, vértigo, ataxia, sedación en el postoperatorio, amnesia anterógrada, la duración de los cuales está directamente relacionada a la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede continuar estando presente al final del procedimiento y en casos aislados se ha reportado amnesia prolongada.
Se han reportado reacciones paradójicas como agitación, movimientos involuntarios (consistentes en movimientos tónico/clónicos y tremor muscular), hiperactividad, hostilidad, reacciones de violencia, agresividad, excitación paradójica y crisis de violencia física y verbal, particularmente en los niños y en los ancianos.
Las convulsiones han sido reportadas en neonatos a término y en prematuros.
La administración de midazolam incluso a dosis terapéutica, puede conducir al desarrollo de dependencia física. Después de la administración I.V. prolongada, la suspensión del tratamiento, especialmente en los casos abruptos, puede acompañarse de síntomas de abstinencia, incluyendo convulsiones por abstinencia.
Alteraciones en el aparato gastrointestinal: Náusea, vómito, hipo, constipación y boca seca.
Alteraciones cardiorrespiratorias: En raras ocasiones se han producido eventos adversos cardiorrespiratorios graves. Éstos han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o paro cardiaco.
Dichos incidentes que amenazan la vida son más probables en los adultos mayores de 60 años de edad y en aquellos con insuficiencia respiratoria o alteración cardiaca preexistente, particularmente cuando la inyección es administrada demasiado rápido o cuando se utilizan dosis altas.Se han reportado otros eventos adversos cardiorrespiratorios: hipotensión, ligero incremento de la frecuencia cardiaca, vasodilatación, disnea. En casos aislados se ha producido laringospasmo posterior a la inyección.
Trastornos en piel y tejidos blandos: Exantema cutáneo, reacción de urticaria, prurito.
Síntomas generales: En casos aislados se ha reportado hipersensibilidad generalizada que va desde reacciones cutáneas hasta reacciones anafilactoides.
Reacciones locales: Eritema y dolor en el sitio de la inyección, tromboflebitis y trombosis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
El metabolismo de midazolam está predominantemente mediado por la isoenzima del citocromo
P-4503A4 (CYP3A4).
Aproximadamente el 25% del total del sistema del citocromo P-450 en el hígado del adulto, está integrado por la subfamilia del CYP3A4. Los inhibidores e inductores de esta isoenzima pueden conducir a interacciones farmacológicas con el midazolam.
Itraconazol y fluconazol: La administración concomitante de midazolam e itraconazol o fluconazol prolonga 2.9 a 7.0 horas (itraconazol) o 2.9 a 4.4 horas (fluconazol) la vida media del midazolam. Las dosis en bolo de midazolam administradas para la sedación de corta duración, no intensificaron el efecto del midazolam hasta un grado clínicamente significativo cuando el paciente recibía itraconazol y fluconazol, por lo que no se requiere la disminución de la dosis. Sin embargo, la administración de dosis altas de midazolam pueden requerir ajustes en la dosificación. Las infusiones a largo plazo de midazolam a pacientes que reciben antimicóticos sistémicos, por ejemplo durante el tratamiento en las Unidades de Cuidados Intensivos, puede producir efectos hipnóticos de larga duración, si la dosis no es fraccionada de acuerdo al efecto.
Eritromicina: La administración concomitante midazolam y eritromicina prolonga la vida media de eliminación del midazolam, de 3.5 a 6.2 horas. Aun cuando únicamente se han observado cambios farmacodinámicos menores, se recomienda ajustar la dosis de midazolam intravenoso, especialmente si se administrarán dosis altas.
Cimetidina y ranitidina: La cimetidina incrementó el estado estable de las concentraciones plasmáticas del midazolam en 26%, mientras que la ranitidina no tuvo efecto.
La administración concomitante de midazolam y cimetidina o ranitidina, no tiene efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética y la farmacodinamia del midazolam. Estos datos indican que midazolam intravenoso puede ser administrado en las dosis usuales con cimetidina y ranitidina, por lo que no se requiere de ajuste en la dosificación.
Ciclosporina: No existe interacción farmacodinámica ni farmacocinética entre ciclosporina y midazolam. Por lo tanto no se requiere ajustar la dosis de midazolam cuando se administra concomitantemente con ciclosporina.
Nitrendipina: La nitrendipina no modifica la farmacodinámica ni farmacocinética del midazolam. Ambos fármacos pueden administrarse concomitante, sin requerirse ajuste en la dosis del midazolam.
Saquinavir: La administración concomitante de una dosis intravenosa única de 0.05 mg/kg de midazolam después de 3 ó 5 días de administrar saquinavir (1,200 mg
c/8 horas) a 12 voluntarios sanos, disminuyó la depuración del midazolam en un 56% e incrementó la vida media de eliminación de 4.1 a 9.5 horas. Únicamente los efectos subjetivos del midazolam (escala análoga visual sobre el parámetro "efecto general del fármaco") fueron intensificados por el saquinavir. Por lo tanto pueden administrarse dosis en bolo de midazolam intravenoso, en combinación con saquinavir. Durante una infusión prolongada de midazolam, se recomienda la disminución al 50% en la dosis inicial (véase Precauciones generales).
Anticonceptivos orales: La farmacocinética del midazolam intramuscular no fue afectada por el uso de anticonceptivos orales. Ambos fármacos pueden administrarse concomitantemente, sin requerirse ajustes en la dosificación del midazolam.
Otras interacciones:
Valproato de sodio: El desplazamiento del midazolam de sus sitios de unión a las proteínas del plasma, inducido por el valproato de sodio, puede incrementar la respuesta al midazolam y por lo tanto se deberá tener cuidado de ajustar la dosis de midazolam en los pacientes con epilepsia (véase Precauciones generales).
Lidocaína: El midazolam no tuvo efecto sobre la unión a las proteínas plasmáticas de la lidocaína, en pacientes sometidos a terapia antiarrítmica o anestesia regional con lidocaína.
El alcohol puede intensificar los efectos sedantes del midazolam.
La administración I.V. de midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (MAC) del halotano, requerida para la anestesia general.
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DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:
Dosis estándar: Midazolam es un agente sedante potente que requiere de individualización de la dosis y administración lenta.
La dosis debe ser individualizada y fraccionada de acuerdo al nivel deseado de sedación, dependiendo de las necesidades físicas, el estado clínico, la edad y el uso de medicamentos concomitantes.
En adultos mayores de 60 años, así como en pacientes debilitados o crónicamente enfermos, la dosis debe ser determinada con precaución, tomándose en consideración los factores especiales relacionados a cada paciente.
a) Sedación del estado de conciencia: Para la sedación basal (del estado de conciencia) previo a intervenciones diagnósticas o quirúrgicas,se administra por vía I.V. La dosis debe ser individualizada y fraccionada, no debiéndose administrar en forma rápida o en inyección única en bolo. El inicio de la sedación puede variar individualmente, dependiendo del estado físico del paciente y de las circunstancias detalladas de la dosis (como la velocidad de administración, la cantidad de dosis). De ser necesario, las dosis subsecuentes pueden administrarse de acuerdo a las necesidades individuales. El fármaco inicia su efecto en aproximadamente 2 minutos después de que la inyección ha sido administrada. El promedio del tiempo en alcanzarse el efecto máximo es de 2.4 minutos.
Adultos: La inyección I.V. se debe realizarse lentamente, a una velocidad de aproximadamente 1 mg en 30 segundos.
En adultos menores de 60 años, la dosis inicial es de 2.5 mg administrada 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administración de dosis adicionales de 1 mg. El promedio de la dosis total ha sido encontrado en el rango de 3.5 a 7.5 mg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 5.0 mg.
En adultos mayores de 60 años y en pacientes debilitados o crónicamente enfermos, la dosis inicial debe disminuirse hasta 1.0 mg y administrarse 5 ó 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la administración de dosis adicionales de 0.5 ó 1 mg. Debido a que en estos pacientes el efecto máximo puede alcanzarse menos rápidamente, las dosis adicionales deben fraccionarse muy lentamente y con cuidado. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 3.5 mg.
Niños: I.M: En niños la dosis es de 0.1 a 0.15 mg/kg administrada 5 ó 10 minutos antes del inicio del procedimiento. En pacientes con mayor ansiedad, puede administrarse hasta 0.5 mg/kg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 10.0 mg.
I.V.: La dosis deberá fraccionarse lentamente hasta obtener el efecto clínico deseado. La dosis inicial debe ser administrada durante 2 a 3 minutos. Se debe esperar de 2 a 3 minutos adicionales para evaluar completamente el efecto sedante, antes de iniciar un procedimiento o repetir una dosis. Si es necesaria una sedación adicional, continuar con dosis fraccionadas en pequeños incrementos hasta obtener el nivel apropiado de sedación. En lactantes y niños menores de 5 años se puede requerir de dosis sustancialmente mayores que en niños mayores y adolescentes.
Pacientes pediátricos menores de 6 meses: Se dispone de información limitada en pacientes pediátricos menores de 6 meses, no entubados.
Los pacientes pediátricos menores de 6 meses son particularmente vulnerables a la obstrucción de vías aéreas e hipoventilación, por lo tanto es esencial el fraccionamiento de la dosis con pequeños incrementos para obtener el efecto clínico y un monitoreo cuidadoso.
Pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años: La dosis inicial es de 0.05 a 0.1 mg/kg.
Puede ser necesaria una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para alcanzar los niveles deseados de sedación, pero no deberá excederse de 6 mg.
Pacientes pediátricos de 6 a 12 años: La dosis inicial es de 0.025 a 0.05 mg/kg. La dosis total es de 0.4 mg/kg hasta un máximo de 10 mg.
Pacientes pediátricos de 12 a 16 años: Utilizar la dosis recomendada en los adultos.
b) Anestesia:
Premedicación: La premedicación se administrada poco antes de un procedimiento produce sedación (inducción del sueño o somnolencia y alivio de la angustia) y alteración de la memoria en el preoperatorio. también puede administrarse en combinación con anticolinérgicos.
Para esta indicación, debe administrarse por vía I.M. profunda en un músculo mayor, de 20 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia.
Adultos: Para la sedación preoperatoria (inducción del sueño o somnolencia y alivio de la angustia) y para alterar la memoria de los eventos preoperatorios, la dosis recomendada en adultos con buen perfil de riesgo (Estado Físico I y II de ASA y pacientes menores de 60 años) es de 0.07 a 0.1 mg/kg (aproximadamente 5 mg).
La dosis debe ser disminuida e individualizada cuando se administra a los ancianos y a pacientes debilitados o crónicamente enfermos. Se recomienda una dosis de 0.025 a 0.5 mg/kg si no existe la administración concomitante de narcóticos. La dosis usual es de 2 a
3 mg. En pacientes mayores de 70 años, I.M. debe ser administrado con precaución, bajo observación continua, debido a que puede producirse una excesiva somnolencia.
Niños: En niños con edad entre 1 y 15 años se requiere de dosis proporcionalmente más altas que en los adultos en relación al peso corporal. El rango de dosificación de 0.08 a 0.2 mg/kg administrado por vía I.M., ha demostrado ser efectivo y seguro. Se recomienda que se administre en forma profunda en un músculo mayor, 30 a 60 minutos antes de la inducción de la anestesia.
Administración rectal en niños: La dosis total de usualmente 0.4 mg/kg, con un rango entre 0.3 y 0.5 mg/kg, debe ser administrado 20 a 30 minutos antes de la inducción de la anestesia. La administración rectal de la solución de la ampolleta se realiza por medio de un aplicador de plástico fijado en el extremo de la jeringa.
Si el volumen que se va a administrar es demasiado pequeño, puede adicionarse agua para hacer un volumen hasta de 10 ml.
Inducción (adultos): Si se utili para la inducción de la anestesia antes de la administración de otros agentes anestésicos, la respuesta individual es variable. La dosis deberá fraccionarse hasta obtener el efecto deseado, de acuerdo con la edad y estado clínico del paciente. Cuando se utiliza antes de otros agentes I.V. para la inducción de la anestesia, la dosis inicial de cada agente puede ser significativamente disminuida, hasta 25% de la dosis inicial usual de los agentes individuales.
El nivel deseado de anestesia se alcanza con la administración de dosis graduales. La dosis de inducción I.V. debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento no mayor de 5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo intervalos de 2 minutos entre los sucesivos incrementos.
En adultos normales mayores de 60 años, usualmente será suficiente una dosis de 0.15 a 0.2 mg/kg administrada I.V. durante 20 a 30 segundos, dejando 2 minutos para observar el efecto. Una dosis inicial de 0.2 mg/kg es recomendable para pacientes ancianos con perfil bajo de riesgo quirúrgico (ASA I y II). En algunos pacientes con enfermedad sistémica grave o debilitamiento, puede ser suficiente una dosis todavía menor.
En adultos no premedicados menores de 60 años, la dosis puede ser más alta (0.3 a 0.35 mg/kg), administrada I.V. durante 20 a 30 segundos y permitiendo aproximadamente 2 minutos para observar el efecto. Si se requiere la inducción completa, pueden utilizarse incrementos de aproximadamente el 25% de la dosis inicial del paciente.
La inducción puede a su vez ser completada con la inhalación de anestésicos líquidos volátiles. En casos resistentes puede usarse una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para la inducción, pero dichas dosis mayores pueden prolongar la recuperación.
En pacientes ancianos no premedicados usualmente se requiere de menor cantidad para la inducción; se recomienda una dosis inicial de 0.3 mg/kg.
En pacientes no premedicados con enfermedades sistémicas graves o afecciones debilitantes, generalmente requieren de menor cantidad para la inducción. Una dosis inicial de 0.2 a 0.25 mg/kg será usualmente suficiente; en algunos casos puede ser suficiente dosis tan pequeñas como 0.15 mg/kg.
No está recomendado para la inducción de la anestesia en niños, debido a que la experiencia es limitada.
Mantenimiento:
Adultos: El mantenimiento del nivel deseado de la inconciencia, puede alcanzarse ya sea por pequeños incrementos adicionales intermitentes I.V. (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg) o por infusión continua de. (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg/hora), típicamente en combinación con analgésicos. La dosis y los intervalos entre las dosis varían de acuerdo a la reacción individual del paciente.
En adultos mayores de 60 años y en pacientes debilitados o crónicamente enfermos, pueden requerirse dosis menores de mantenimiento.
Niños: En niños que reciben ketamicina para la anestesia (ataralgesia), se recomienda una dosis I.M. de 0.15 a 0.20 mg/kg.
Un nivel de sueño suficientemente profundo se obtiene generalmente después de 2 a 3 minutos.
c) Sedación I.V. en la Unidad de Cuidados Intensivos: El nivel deseado de sedación se alcanza con el fraccionamiento gradual de la dosis seguida ya sea por la infusión continua o bolos intermitentes, de acuerdo a la necesidad clínica, el estado físico, la edad y medicamentos concomitantes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).
Adultos: La dosis de carga I.V. debe administrarse lentamente en incrementos.
Cada incremento de 1 a 2.5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo un periodo de 2 minutos entre los incrementos sucesivos.
La dosis de carga I.V. puede oscilar desde 0.02 hasta
0.3 mg/kg pero usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 15 mg.
En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de carga debe ser disminuida u omitida.
Cuando se administra con analgésicos potentes, los últimos deben administrarse primero para que los efectos sedantes puedan ser evaluados en forma segura, después de confirmar cualquier sedación causada por los analgésicos.
El rango de la dosis de mantenimiento es de 0.03 a
0.2 mg/kg/hora.
En pacientes hipovolémicos, con vasoconstricción o hipotérmicos, la dosis de mantenimiento debe ser disminuida.
El nivel de sedación debe evaluarse regularmente, si el estado del paciente lo permite.
Niños: 0.05 a 0.2 mg/kg administrado I.V. durante un mínimo de 2 a 3 minutos, para establecer el efecto clínico deseado (no debe ser administrado en infusiones intravenosas rápidas), seguido de una infusión I.V. continua a dosis de 0.06 a 0.12 mg/kg/hora (1 a
2 m/kg/min).
La velocidad de infusión puede ser aumentada o disminuida (generalmente hasta 25% de la velocidad de la infusión inicial o subsecuente), según sea requerido, o pueden administrarse dosis suplementarias I.V. para incrementar o mantener el efecto deseado.
Al iniciar una infusión con midazolam en pacientes hemodinámicamente comprometidos, la dosis usual de carga debe ser dividida en pequeños incrementos y el paciente deberá ser vigilado en su estado hemodinámico, ya que puede producirse hipotensión.
Estos pacientes también son vulnerables a los efectos depresores respiratorios y requieren de un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturación de oxígeno.
Neonatos:debe administrarse como infusión I.V. continua, iniciando con 0.03 mg/kg/hora (0.5 m/kg/min) en neonatos menores de 32 semanas o 0.06 mg/kg/hora (1 m/kg/min) en neonatos mayores de 32 semanas. En los neonatos no se utilizan dosis de carga intravenosa, sino que la infusión puede administrarse más rápidamente durante las primeras horas, para establecer el nivel plasmático terapéutico.
La velocidad de infusión debe ser cuidadosamente reevaluada en forma frecuente, particularmente después de las primeras 24 horas, de tal manera que se administra la mínima dosis efectiva posible y se reduzca el potencial de acumulación del fármaco.
Instrucciones especiales de dosificación: Compatibilidad con soluciones para infusión: La solución inyectable puede ser diluida en soluciones de cloruro de sodio al 0.9%, dextrosa al 5% y 10%, solución de Ringer y solución de Hartmann, en una relación de mezcla de 15 mg de midazolam por 100 a 1000 ml de solución para infusión.
Estas soluciones permanecen estables física y químicamente durante 24 horas a temperatura ambiente o 3 días a 5°C.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:
Síntomas: Los síntomas de sobredosis consisten principalmente en la intensificación de los efectos farmacológicos; somnolencia, confusión mental, letargia y relajación muscular o excitación paradójica.
Al igual que con otras benzodiacepinas, la sobredosis no representa una amenaza para la vida, a menos que se combine con otros depresores del S.N.C., incluyendo el alcohol. Los síntomas más graves pueden ser arreflexia, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria, apnea y raramente coma.
Tratamiento: En la mayoría de los casos únicamente se requiere observación de las funciones vitales.
En el manejo de la sobredosis se debe tener especial atención a las funciones respiratoria y cardiovascular en la Unidad de Cuidados Intensivos.
Los efectos de la sobredosis pueden ser controlados con el antagonista de las benzodiacepinas ( flumazenil).
Se debe tener precaución en el uso de flumazenil en casos de sobredosis por fármacos múltiples, así como en pacientes con epilepsia tratados con benzodiacepinas.


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